帕金森患问题的关键致患问题因子

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在研究大脑发育的分子生物学时，一个由LudwigStockholm所长ThomasPerlmann领导的团队发现，发育机制的损坏是如何改变帕金森疾患问题中最受影响的神经细胞的。他们也解释了，多大的损坏可以在这些神经内源的，管家的过程中，引起致死性的功能障碍。他们的研究结果发表在了最近一期的NatureNeuroscience杂志上。这项工作用了近4年的时间来完成，包括了一项精致地靶向操控老鼠基因，来建立一个独特的疾患问题模型。

"我们的模型，从很多重要的方面，模拟了帕金森在人类的表现，解释了在这种破坏性的疾患问题中，神经衰退的关键机制。"Perlmann说。

帕金森（PD）是一种不可治愈的神经性疾患问题，患者的典型病状是开始于单纯的震颤，之后进展到逐渐对运动功能控制的丧失和认知功能障碍，最后，发展到痴呆和死亡。这些病状是由逐渐耗尽的多巴胺（DA）神经元引起的，这些神经元对神经递质多巴胺反应，主要集中在中脑。它们主要控制自主运动和调节情绪。

但是，在帕金森患问题中，引起这些神经元的全军覆没的原因，现在仍然是个谜。患者的多巴胺神经元常常含有奇怪的蛋白团块，名为Lewy小体。但是，目前并不清楚，是否是这些团块引起了神经元的死亡，或者是这些神经元自身试图处理一个严重的功能障碍，通过分解和重新利用错误折叠的和有功能故障的蛋白质。

Perlmann和他的同事们研究了Lmx1a和Lmx1b，一对紧密相关的转录因子--控制基因表达的蛋白质--涉及到多巴胺神经元的发育。这两个对发育至关重要的转录因子甚至在神经元成熟后仍然存在。为了研究清楚它们在成熟神经元中的作用，研究人员们精心设计了一种老鼠模型，可以仅在多巴胺神经元敲除Lmx1a/b基因，而且在他们选定的时间。

"当我们观察Lmx1a/b基因缺失的多巴胺神经元时，在成年老鼠中的很多神经元显现出了与帕金森不同时期的，相同的异常。"Perlmann说。"从这些神经元伸展出到其它神经元的神经纤维都退化了，就像是神经末梢，这些是在神经死亡前很早就会发生的现象。"进一步，这些基因敲除老鼠在行为学测试中，还表现出了很差的记忆力和行动控制力，两者都是帕金森的病状。

研究人员们发现，帕金森患者的中脑多巴胺神经元与非帕金森者相比，表达低水平的Lmx1b蛋白水平。所以研究人员们深入研究Lmx1a和b是如何影响神经元的。他们发现，尤其是Lmx1b，控制了许多基因的表达，这些基因对溶酶体自噬过程十分重要。通过溶酶体自噬，细胞可以分解非正常折叠的蛋白分子，使这些分子不会对细胞有毒性作用。而这个过程，在帕金森是被损坏了的。

对年轻的老鼠给予一种促进自噬的化合物，可以逆转由Lmx1b缺失引起的神经衰退。总而言之，这项研究提示，Lmx1b的表达缺失很可能与帕金森的发患问题相关，它通过损害自噬从而引起了多巴胺神经元的功能下降，这逐渐削弱和杀死了多巴胺神经元。

Perlmann和他的同事们现在正利用这种独特的老鼠模型，来研究Lmx1b对自噬调节作用的详细情况。他们也在进一步研究在帕金森阻止Lmx1b缺失的方法，看这些方法是否对治疗这种疾患问题由好处。自噬过程也与癌病相关。

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